文 | 聚美丽 @夏天童鞋
关于行业胶原蛋白认知乱象的调研文章《胶原蛋白大乱斗》发布后，聚美丽收到非常多的反馈，很多朋友用评论、留言、邮件、微信等方式表达了自己的看法，让我们更加直观地感受到行业对胶原蛋白赛道的关注与热度。
同时，我们也集中收到国内头部的胶原蛋白相关技术企业、品牌公司的反馈。其中一类声音是，前文是否过度放大了行业质疑的声音，而对于胶原蛋白本身的技术讨论似乎并不充分，这对认真做研究做产品的企业并不公平。
确实，前文在写作时，我们亲身感受到了行业对胶原蛋白不解、疑惑或迷茫的众生相，以媒体立场客观中立地总结并分析了这些质疑的声音，并没有更多的笔墨用以澄清、解释。一来文章篇幅已经过万字不宜再展开，二来一篇文章如果能达到一个使命，那就是真实反映行业现状，就足够了。
但聚美丽并没有停止研究和思考，我们惊讶地发现，在今天的中国化妆品行业，目前竟然还没有一篇面向从业者的深入完整介绍胶原蛋白技术渊源与发展、从专业角度回答真相的科普文章。
所以，我们决定自己来，也就有了此文。
于是，我们着重针对前文中提及的主要质疑，走访、访谈了在中国胶原蛋白领域近十位有着深入研究的前沿科学家、皮肤科博士、技术专家们，汇集成一篇能让化妆品行业上下游从业者更全面、客观、科学地看待胶原蛋白的研究型文献。
本文是面向化妆品行业广大非专业研发岗位的从业人员，所以行文与风格偏向口语化，尽量减少专业术语，可能会影响部分严谨性。同时，因为笔者缺乏生物、医药等技术教育背景，文中的错漏疏忽一定很多，请受访大咖谅解，也望各位读者不吝赐教，随时评论反馈。
接下来，让我们一起来听听科学的声音。同时这也是胶原蛋白系列的第二部分，以回应首篇文章中的主要质疑。
一位参与访谈的研究员告诉聚美丽，在重组胶原蛋白命名指导原则发布之前，他参加相关会议时，专家们就相互约定，都会提前声明今天自己报告中提到的内容是胶原蛋白、还是重组的肽，会把定义和范畴提前强调一下，以免混乱。
本文也学习参照这个做法，开篇先把最容易混淆的这几个概念做个约定：胶原蛋白、重组胶原蛋白、胶原蛋白肽。
1、胶原蛋白
一个完整的I型胶原蛋白长300纳米，直径1.5纳米，是由三根肽链“缠绕”成三螺旋结构而组成。而每根肽链又都是由超过1000个氨基酸首尾相连构成，所以一个“全长的、完整的”胶原蛋白的分子量超过30万道尔顿，肯定是没法“透皮”的，这是常识。
正因为没法直接透皮，所以这样完整的胶原蛋白一般应用在医美注射领域，而其生产方式大多是从猪、牛或海洋鱼类的动物组织中提取的。
所以在本文中，我们用“胶原蛋白”这个词代表完整的三螺旋大分子，其应用场景在医美。
2、重组
本文重点讨论的加入到化妆品中的胶原蛋白相关原料，其实都是“重组胶原蛋白”。
其“重组”一词对标的是“提取”，“重组”表明其来源是用生物发酵的方法合成。
3、肽
我们一般把小于50个氨基酸的肽链称为肽(以20个氨基酸为界，还可以细分为寡肽和多肽)，而大于50个氨基酸的肽链称为蛋白。
目前市面上能批量购买到的作为化妆品原料的重组胶原蛋白，并不是全长的三螺旋的完整结构蛋白，而是从其中一条肽链中选择具有生物活性的某一片段‘重组”合成的。其中很多片段的氨基酸序列并不长，所以我们可以理解为都是“肽”。
4、胶原蛋白肽
一般意义上的“胶原蛋白肽”有两种：
1）比如深海鱼胶原这种大胶原的水解产物，由各种片段组成，问题就在于这些片段是随机的，里面未必有明确的功能片段。
2）本文讨论的正式意义上的胶原蛋白肽，是胶原蛋白中经研究确定的活性中心片段，是把这个片段用重组的方式生产出来，功能明确，其性能如功效、稳定性等都可以参照多肽。
目前胶原蛋白制造企业往往会把多个胶原蛋白肽进行组合，或者对某个肽进行多次复制连接在一起，所以成品多为大于50个氨基酸的“重组胶原蛋白”。如巨子生物的C5HR和C5HA，既包含I型，也包含III型；既包含重组胶原蛋白，也包含重组胶原蛋白肽；接下来随着技术迭代，还会不断优化。
理论上，将来人类肯定能在绿色生物工厂中大规模合成与人体中存在三螺旋、数十万分子量的完全一致的、严格意义上的“重组人胶原蛋白”。
但目前，能作为商用原料添加进化妆品的，都是重组的、胶原蛋白片段(或片段的组合)，所以在本文中，“重组胶原蛋白”与“胶原蛋白肽”代表同一事物，可相互取代。
考虑到中国的命名规范中，对合成的“全长”、“片段”甚至“片段的组合”都统称为“重组人源化胶原蛋白”，我们这样互指应该还算科学。
对了，如果还没有搞明白以上这几个名词关系的，还可以参考这个短视频，可以帮助你理解。
如果你完全搞明白了上述概念，对胶原蛋白的理解已经超越90%的化妆品从业人士了。
在行文中，在统称“含有重组胶原蛋白原料”的语义时，偶尔也会直接用“胶原蛋白”来简化叙述。
另外，胶原蛋白的分型是用罗马数字I、II、III、IV…，本文部分行文为了方便行业人士阅读偶尔会用阿拉伯数字1、2、3、4来取代，特此声明。
作为在胶原蛋白领域被误解最深的“难题”，提到透皮，专家们都有一肚子话要讲。
夏庆友教授是国家级重要人才，西部(重庆)科学城种质创制大科学中心首席科学家，西南大学生物学研究中心主任，全国五一劳动奖章、国家自然科学二等奖获得者，他的论文两次发表在全球顶级期刊《Science》上。
他认为，“透皮”是个模糊的概念，对于涂抹在表皮上的重组胶原蛋白，不需要“横穿”整个真皮到达毛细血管或脂肪层，也不需要“透过细胞膜”进入人体细胞，这里“透皮”的真正含义是“到达真皮层”或“到达靶细胞所在位置”。再具体地讲，就是能不能进入到细胞外基质。(本文后续关于透皮的讨论也延续这个概念。)
胶原蛋白本身是从细胞里面合成，然后分泌到细胞外。胶原蛋白就在细胞外部起作用的，属于细胞外基质的骨架。细胞要活得舒服，胶原蛋白就是细胞的床和沙发。
1、与透皮有关的主要因素
夏庆友教授从学术角度出发，介绍了“透皮”相关的几个主要因素：
第一个就是分子量，分子量大就像胖子，分子量小就像瘦子，瘦子更容易穿过。第二个是结构，结构过于复杂，支链太多就不容易透过。第三个跟透过环境有关，包括温度，通道的情况等，比如在超声处理时，超声的震荡会使细胞间隙周期性扩大，可以提升透皮效果。第四个可以结合靶向递送技术，可以加辅助剂，把成分绑定在载体上面，更容易进去。
2、透皮与物质的特性关系更大
西北大学生物医药研究院(化工学院)副教授段志广举例说，我们切完辣椒，会发现手指发热发疼，这就是里面的辣椒碱、辣椒素渗透进皮肤里边，接触到神经血管，这就是我们平时所说的“透皮”。
不同种类物质的透皮吸收跟分子量有一定关系，但关系不大。更多的是跟物质的特性有关系。比如水的分子量只有 18，但是它很难透皮吸收，不然游完泳人都肿涨了。
比如空气中含有有二氧化碳、氮气等气体，分子量也不大，它们除了通过呼吸道进入之外，也几乎不能透皮吸收，不会跑到皮肤里边。因为它们有自己的结构，自己的特性。
再比如一段蛋白，到底是由什么氨基酸组成的，是亲水的还是疏水的？亲水和疏水就是一种特性，这个不同透皮效果就不一样。
之前有学说认为500道尔顿是一个杠杠，我们所接触的若干种重组胶原蛋白中，初步研究结果发现5000道尔顿是一个坎，但这也不绝对。有些小于 5000 的，如果氨基酸构成很特殊，也有可能透不过或者是不容易透过。通过文献检索还发现，有分子量达到 55000道尔顿的重组胶原蛋白，依然能够实现一定程度的透皮吸收。这就特别有意思。
再比如一段蛋白，到底是由什么氨基酸组成的，是亲水的还是疏水的？亲水和疏水就是一种特性，这个不同透皮效果就不一样。
3、透皮还与很多情况密切相关
除此之外，段志广也认为透皮还跟皮肤状态很有关系，健康皮肤、亚健康的、受损皮肤是不一样的。
当重组胶原蛋白加到化妆品中，是在一个配方体系里，可以是精华液、乳、霜、喷雾，配方工程师就可以根据蛋白的特性组合一些透皮吸收促进剂，就可以把皮肤的细胞间隙打开一部分，同时促进毛囊和汗腺皮肤附属器官的吸收。
还可以用超分子技术，用一个容易透皮吸收的小分子和胶原蛋白的形成一个非共价键结合的结构。这相当于来了一个牵引车一样，把不易透皮的成分拉进皮肤里面，这也是一种形式。我们还听说有研究机构把特殊的信号肽加到护肤品配方体系里，也可以引导重组胶原蛋白进入皮肤里面。
所以，从物质本身的性质、分子量、分子特性，到配方体系、促进剂，甚至利用信号肽等，透皮是一个极其复杂的问题。不能一概而论。
4、皮肤是很智能的
同济大学皮肤学博士、《药妆品》等著作译者冰寒补充说，国内外学者发表过多篇胶原蛋白透皮实验的论文，比如有一篇鱼来源胶原蛋白的实验，发现大概有8%的胶原在皮肤上是可以被皮肤吸收的，渗透入皮肤的中绝大部分胶原蛋白分子量是3500-13500道尔顿，超过一万多个道尔顿的分子量已经比较大了。
冰寒谈到他十年前阅读一些文献后产生的猜测，就是皮肤可能某种程度上可能有“智能性”，对它有利的东西，可能会主动去吸收、转运。皮肤吸收能力还受皮肤本身的状态影响，在皮肤屏障功能不好、受损的情况下，很大物质、很大分子量的东西都有可能被吸收。
5、医美和化妆品是不同的应用场景
陈家悦在北大获得生物博士学位，以第一作者身份在顶级期刊《Cell》上发表过重要论文，其研究成果纳入高中生物必修课程；他同时是“重组XVII型胶原蛋白及其表达体系”等9项发明专利的发明人。他告诉聚美丽，胶原蛋白和透皮问题应该分不同的应用场景来看待，比如说在医美或医疗领域往往采用注射。像之前动物提取胶原接近固体，这类胶原需要在极端条件下溶解再注射，可以起到结构支撑作用，这种情况下透皮就不是一个问题。
而化妆品场景中，则要做出分子量小的胶原蛋白片段，这就跟多肽一样了，透皮方面也可以从胜肽的角度去看它。
巢归研究院创始人刘学东博士介绍说，胶原蛋白是各种组织内的细胞外基质(ECM)的主要结构成分，有助于维持组织的机械稳定性、形状。胶原蛋白的经皮吸收，除了大家熟悉的通路，经研究发现还可以经毛囊和汗腺吸收。涂抹的胶原蛋白不仅观察到真皮层的胶原增多，还观察到了胶原的融合。
那如何科学地测定呢？
6、关于透皮测定的更好方法
近两年胶原蛋白厂商为了证明自身产品能够透皮，也推出了不少关于透皮吸引测定方法甚至标准。
有一些企业就采用荧光标记法，这也引起了一些质疑，有KOL提出部分荧光物质本身就存在透皮现象，而且打了标记的重组胶原蛋白片段可能被降解成更短的碎片，但荧光标记仍然附着在其中某碎片上，荧光标记法测出来的只是碎片，不够严谨。
陈家悦认为荧光标记法用来测试胶原蛋白的透皮确实不太合适，测出来的确实有可能只是碎片带的荧光，不代表完整的胶原进去了。这种方法无法准确评价胶原的透皮性，而且荧光标记法一般用的都是人工皮肤，3D皮肤，或者猪皮、牛皮、离体皮肤，跟人在体皮肤的通透性完全不一样，相当于不是一个活的皮肤，通透性本身都会增强，测出来的透皮不是那么的可靠。这也是为什么行业里需要一个更科学的胶原蛋白的透皮测试标准的原因。陈家悦认为可以利用拉曼光谱来做人体的透皮，这是基于人体的，结果的迁移性更强。
美神联合创始人庞志强试过用光声去验证，光的穿透性很差，但是超声的穿透性很好，光的分辨率很高，超声分辨率很差。光声成像就是两者结合，激光打进去引起组织的振动，从而可以同时得到光信号和超声信号，这样既克服了超声的分辨率低，又克服了光本身的深度不足的问题。所以光声成像被誉为分子影像界皇冠上的那颗明珠。
当我们意识到可以用光声成像来解决观察胶原蛋白在人体活体渗透时实时成像问题时，我们就完成了世界上首例的大分子胶原蛋白人体活体渗透实验。其实不仅仅是胶原蛋白，其实很多护肤品或者医美的核心原材料，在解决渗透性的问题时，都可以采用光声成像这个技术。
所以，厂家只要用严谨的方法去测定，公开这些方法和数据，应该能慢慢平息这方面的质疑。
事实上，除了透皮问题，还有不少对胶原蛋白质疑的声音，集中来自医美领域。
近期，上海等几家知名的皮肤科医院的几位医美教授都反映，三五年前注射了胶原蛋白的用户，现在接连出现问题回来就诊，主要问题是馒化，就是面部软组织发生异化型肿胀问题。
事实上，之前打了玻尿酸、生长因子、胶原蛋白、童颜针等填充过量的求美者，都有导致馒化脸的情况发生，所以医美专家连带着对这几类的注射填充类的项目都产生了质疑。
1、注射填充的材料给人体很大负担
某副教授在获得结构生物学博士学位后，现任某985大学副教授，主要研究蛋白质的结构生物学，熟悉蛋白如何从表达系统中表达、纯化，以及后续的功能实现等。近年还负责做了一些包括胶原蛋白在内的皮肤修护类的蛋白设计、蛋白结构方面的工作。
某副教授认为人体内原有的胶原蛋白在起到支撑、填充作用时，一定是要有支点的，要按一定的规则去排列。但医美注射进去的胶原蛋白填充剂，现在还没有一种技术让填充剂呈现和人体一样的规则排列，是杂乱的，这就导致会在体内堆积成一大坨。这个时候人体细胞怎么去识别呢？怎么去稳定它呢？能不能为皮肤真正所用？都要打一个问号。
这一坨杂乱无章的胶原，人体蛋白酶要慢慢的把它啃下来，是一种负担，会因为不好代谢而产生类似于局部剂量过高的后遗症。而且因为不容易降解，降解到一半儿时，还会出现填充剂发生奇形怪状甚至移位的表现。
某副教授觉得补胶原蛋白不像补玻尿酸那么简单，绝对不仅仅只是放在那儿把皮肤空间撑起来、占地方的功能，胶原蛋白一定是要和细胞基底有联系的，不然的话注射别的不容易代谢的填充物就好了。如果真要用胶原蛋白做填充，本质上是说缺哪儿打哪儿，而且肯定是要以一种接近皮肤需要、皮肤固定组成的那种方式填充。所以不仅仅是做到组成相似、类型相似，而是做到形似神也得似，才能被我们的皮肤所接受。
注射填充的材料没有经过皮肤屏障的天然过滤，外部生产的东西直接进入到细胞、组织的内环境中，直接接触上，反而容易引起炎症。但如果抹在皮肤上，经过皮肤屏障过滤，有的东西被拒之门外，就不容易出事了。
2、更应关注促进自身机体增加胶原的能力
夏庆友教授认为医生讲求临床实证，底层逻辑和学术界一样，都会比较严谨，应该是经过长期观察发现注射动物来源的胶原蛋白可能当时有点效果，但是后面可能起了副作用。
医美出现这些问题，首先要注意适应症的问题，有些人是需要注射，而有些涂抹就够了。医生讲求分人群，如果皮肤长期亚健康而且有一部分受损了，胶原蛋白产生的活力不够，紧急情况下是可以注射。而不能来个年轻人，不分青红皂白就打玻尿酸、打胶原蛋白。
但从学术的角度看，需要调查目前是否有相关研究，关于大量胶原蛋白注射剂到真皮层以后，细胞产生胶原蛋白的能力是否会弱化？细胞识别机体这方面需求降低了，是否会带来不好预判的影响？所以长期大量注射，特别是年轻人，可能会有问题。仅仅为了让皮肤更饱满水弹，就长期采用注射的话，就要忍受胶原蛋白的副作用。
夏庆友教授认为，授人以鱼不如授人以渔，应该关注如何去促进自身机体增加胶原的能力。就像如果有个亲戚家里穷，你是给他几万块钱，还是从长远的角度帮他提高他的教育水平是一样的道理。衰老课题作为新热点新方向，应该更关注人体胶原蛋白表达的调节，比如促进胶原蛋白基因表达和蛋白合成，当然这需要结合前面提到的衰老机制。通过某些关键靶点，补充衰老对胶原蛋白损失造成的影响，把促进胶原蛋白产生的显著性做出来，那么外源基质就健康饱满了，研究这个的意义会更大。
3、医美注射理应有更高的标准
另一位在医美领域的博士提出了自己的看法，她认为注射和涂抹完全是两件事，要区分来看。注射的话肯定是更高标准，更严要求，并且要选择结构更稳定的材料才行，比如近些年较流行的一些高分子材料。
她认为也是因为部分皮肤科的医美注射行业未发展成熟，因此也踩了一些雷。像之前流行过一阵打生长因子，后面就发现好多副作用，会有控制不住的风险。是否动物来源的胶原蛋白品控方面有问题，材料来源和纯度是否稳定，批次之间的质量是否稳定，这些和医生们所体会到的副作用也都有相关性。所以现在医美医生们就变得越来越谨慎。
而重组人源化胶原蛋白，可以做到批次稳定，亦或者可以与一些高分子材料做联合研发。因此在医美场景下应用的话，则需要当做一个新的产品来进行评估和考察，应该与动物来源的胶原蛋白区分对待。
4、要分别为不同场景设计不同的胶原蛋白
段志广介绍说，医疗器械一般要求发挥材料的物理作用，胶原蛋白用来做注射填充，用在整形美容领域，其具有的三螺旋结构更稳定更抗降解的特性，对于皱纹填充可能更持久一些，就比较适合。而且未来比如做人工骨、人工软骨、组织工程支架，也更稳定，更抗降解，也是它的一些优势。
但如果重组胶原蛋白作为原料添加在护肤品中，则希望发挥的是它的生物活性，比如促进细胞增殖，促进自身胶原的分泌。这就是我们为什么要设计出那么多不同的重组胶原蛋白的原因。
要做一些稳定的、分子量大的用在医疗器械里面；要做一些分子量偏小的、容易透皮吸收的用在护肤品里面。因为不同场景有不同的要求，其实核心还是透与不透。
不透皮的话，就跟皮肤里面真皮层的成纤维细胞、表皮细胞隔着角质层，所以不发挥生物学作用，那么它就是医疗器械，它就稳定。而用在护肤品里的小分子，透进去之后它就可以跟细胞发生相互作用、识别。不管是作为营养物质也好，还是作为细胞增殖或生长分化的通路也好，给一些信号也好，需要透过才能发挥生物学功能。这是两者的区别。
看到这里，你应该也能得到结论，再啰嗦总结一下就是：用在医美、医疗器械方向的胶原蛋白，一般是需要全长的三螺旋，或者全长的单链、非全长的三螺旋，这些本身都被设计成不能透皮、不容易降解的稳定的大分子，为的是起到其物理支撑作用。
而另一方面，又需要设计另外一类重组胶原蛋白的化妆品原料，这一类重点不在三螺旋，而在于起到生物学功能，能通过涂抹方式透皮生效的功效成分。在这一场景中，重组胶原蛋白可以参照多肽来看待。
同样的，早期提取类的胶原蛋白在医美注射场景的表现，与重组胶原蛋白肽在化妆品领域的作用，其实是两个相互独立的场景逻辑、产品逻辑。
讨论进行到这里，让我们重新回到对命名的质疑和分歧，更方便后文的深入研讨。
我们从来没有看到过玻尿酸还搞分类命名，因为没有必要，它相对比较简单，就是一条链单糖重复重复……胶原就不一样了，涉及到单链、片段，还有可能是三螺旋，三螺旋还有可能是片段，然后还可能发生修饰，就极其复杂，所以专门需要给它一个命名指导原则，段志广分析道。
1、“重组人源化”的前世今生
但正如前文所述，现在我们把混淆“胶原蛋白”与“重组胶原蛋白肽”的锅都甩给了主管部门及其发布的指导原则。但在采访中，我们意识到，这个指导意见的出台，有其历史背景，在当时也有进步意义。
一位熟悉命名指导原则制定过程的专家向聚美丽介绍了该原则出台前的一系列历史背景。
首先是“重组人源化”这个词是从哪里来的？当时世卫组织下属有一个命名委员会，该委员会针对“重组人源化抗体”先后在2009年、2011年、2014年、2017年召开了四次会议，对重组人源化抗体进行了四次的命名讨论。当时做抗体还都是用动物来源的技术路径，然后在此之上去把它的序列进行设计改造用于人身上，以尽可能减少免疫反应，这是“人源化”的由来。
但是随着用基因图谱技术去构建蛋白，包括融合蛋白技术的成熟，实际上这种基于动物来源的改造技术运用的越来越少，后面都改用基因重组的方法去做了。所以2017年之后，那个命名委员会就解散了。
委员会虽然解散了，但是它毕竟开了四次会，正式刊物上对会议也有详细的报道。包括每次命名的逻辑，每次会议对命名的微调原因，比如抗体重链轻链的分类，可变区和保守区怎么去界定，如何用动物去通过改造的方法变成适用于人体的这种技术，虽然已经逐渐退出历史舞台，但是这个命名的逻辑是成立的。
但其实这个逻辑在重组胶原蛋白领域，是不能画等号的，逻辑上是不匹配的。重组人源化胶原蛋白，跟重组人源化抗体，其实有歧义。所以后来国内要出台命名指导原则的时候，对于是否保留“重组人源化”这几个词是有争议的，但是开会的时候是少数服从多数，最后强行通过了。
通过之后，还是有企业去网上反馈意见，最后药监局又开了一个会，核心就这个命名算是一个指导性的文件，是非强制的。但它毕竟有这样的一个文件，所以很多对这个过程不太了解的，就用重组人源化这个词。企业如果是了解这个过程，其实也可以根据自己的需要，去设计一些不同的概念和名称，这也是允许的。
另有受访专家跟聚美丽吐槽，说“重组人源化胶原蛋白”这个叫法就是错的，“人源化”指的是在动物细胞或个体中表达或移植的，不是用微生表达的，两个词本来就不能放在一起。
前文熟悉指导原则制定过程的专家告诉聚美丽，他个人觉得“类人”这个词比较科学，更严谨地，可以说自家的产品是“重组人I型胶原蛋白a1链，后边做个标注，标的是氨基酸序列从多少到多少，这就非常科学”。当然这样从传播的角度来讲，你搞得特别科学的时候，没有高度凝练，反而不具备传播属性把消费者搞懵了，但这又是另一个话题了。
2、也要认识到指导原则的历史进步意义
某副教授觉得国家的命名指导原则主要重点在于区分人、类人这种来源性的问题，而不是成品的尺寸、大小或者是基础功能。
以前大家一说胶原蛋白，大多是动物提取的来源，而且也不区分重组的还是提取的，就很混淆。这个命名指导原则第一步可以先把这个来源分清楚，也就有了引领方向的作用。
比如与人体序列一致的，用在人体上免疫源性、适应性上相对来说可能会更低。先把这个趋势做明白了，以后再进一步地区分胶原蛋白本身这个载体有什么样的规格，有什么样的尺寸，对应可能有什么样的用途，一步一步的细化下来。
从这方面来看，胶原蛋白领域至少从法规上来看，确实还是有一段比较长的路要走的，命名规则是要逐渐去完善的，但我们也需要给监管部门的升级迭代一些时间。
3、重组取代提取，是重要的方向
用生物合成的方式“重组”，把与人体序列保持一致的“人源化”作为重组胶原蛋白的鼓励方向，也把这个作为胶原蛋白的未来技术方向。这应该能在很大层面达成共识。
参与访谈的研究员强调，从原料制备的角度看，特别是VI型(6型)以后的胶原在组织体内是微量存在的，提取的成本就非常高，得率比较低。而且组织提取的胶原蛋白最大的问题是，动物来源多少还有一些免疫性反应。而重组的胶原，最大的好处是根据人的序列去作，可以做到免疫性特别低。
陈家悦也认同这个观点(重组代表未来)，因为最早人类获取这些蛋白都是通过提取，而各种胶原里面我们唯二有成熟提取方法的就是I型和III型。所以在之前对胶原蛋白的研究也主要针对I型和III型，这也导致了一定的思维惯性。现在来到重组的时代，多数人首先想到的还是研究这两型。
但例如XVII型(17型)这类胶原，根本没办法从动物当中去提取，也正是因为之前没有获得它的手段，也就没有针对它的研究。还有像XIII型(13型)，同样的原因，研究才刚刚开始，很多功能还都不清楚，潜力极大。
理论上不管有多少种胶原蛋白，我们利用重组的方式都可以做，就都可以深入研究了。
从现实情况来说，重组技术已经很成熟，有相当多的人都已经从该技术受益了。比如胰岛素，最早也都是从动物中提取，那时就非常贵，得了糖尿病就跟不治之症一样，而现今也是通过微生物合成的方式重组生产，现在胰岛素一针就一两块钱。还有包括生长激素、狂犬疫苗、HPV疫苗等，全部都是用重组技术生产的。
4、动物提取胶原蛋白的不足
冰寒提到，用动物组织中提取胶原蛋白面临一些问题。首先是获取单一构型的蛋白非常困难，提取出来通常都是混合物，而且提取过程中多会用到酸解、酶解等处理，这个过程的结果并不完全受控，故想要得到结构、成分单一，尺寸大小受控的胶原蛋白，生产上基本上做不到。这对在生物医学方应用与工程化层面是个障碍。
另一方面，牛胶原蛋白曾经用得非常广泛。后面因为疯牛病爆发，动物来源生物制品的未知风险被揭示出来，国际上对于牛来源的胶原蛋白的安全性风险开始变得特别警惕。而如果用微生物工厂来制造重组的胶原蛋白的话，既可以获得目标序列、成分、结构单一而稳定的产物，又能避免生物安全性的担忧。
最后，动物来源的胶原蛋白，虽然总体上是很安全的，但是用于非食用途径，也有(较低的)不良反应概率。但是如果利用人自身来源的胶原蛋白编码基因来表达重组胶原，这种概率是可以被消除的，安全性就提高了。
5、重在重组，胶原蛋白是很好的开始
事实上，今天化妆品行业非常多的原料，都已经是用重组技术生产的。近年来爆发的生物合成、各菌种发酵技术，由此生产的各类多肽胜肽环肽，以及各种活性物质，其实就是重组的(Recombinant)。
相比简单生命活性物、简单少数几个氨基酸组成的短肽的合成，要想大规模制备全长的三螺旋的“重组人胶原蛋白”，技术门槛非常高。
陈家悦补充说，在学术界，对于重组胶原这个词，更看重的是重组而不是胶原。看重的是重组技术，不仅仅能做胶原，它能做很多东西。现在连芳香类物质，如檀香都可以用重组来做，这个技术可想象的空间非常的广，重组胶原蛋白是一个很好的开始。
对于首篇文章中，有上游专家提出“胶原蛋白只是砖头水泥混凝土、不值得研究”的质疑，接受访谈的专家们几乎全都给出了否定的答案。
1、只有部分胶原蛋白是“砖头水泥”
专家认为这种表述不严谨，皮肤中的真皮层主要是 I 型和 III 型胶原，骨骼中主要是 I 型胶原，关节软骨中主要是 II 型胶原，在骨头中，羟基磷灰石晶体(钙)附着在胶原纤维周围，胶原与羟基磷灰石的关系类似“钢筋混凝土”。
胶原蛋白在人体内无处不在，几乎所有的组织中均含有胶原蛋白；理论上有细胞的地方就有胶原蛋白，比如角膜、血管壁、肺部、肝脏等部位，其存在型式不尽相同，“钢筋混凝土”这种比喻就不恰当。
不同组织或器官中胶原蛋白的含量各异，皮肤的真皮层中胶原蛋白含量高达70%，但肝脏中只占 4%。用“钢筋混凝土”比喻所有的组织是有问题的。
皮肤的表皮真皮链接层主要是 IV 型胶原蛋白，其作用也不是“钢筋混凝土”，更像是一个膜，如果表皮和真皮这个过渡层的膜不完整，在面部皮肤，如果 IV型胶原蛋白释放的胶原蛋白活性片段少，常会导致导致红血丝。黄褐斑是色素沉积所致，许多黄褐斑与表皮-真皮的连接层有关系。
虽然胶原蛋白有至少 28 种不同的类型，但这些不同类型的胶原蛋白在人体内分布的部位非常精准，比如真皮层主要是 I 型和 III 型，在表皮真皮的过渡层几乎没有，软骨主要是 II 型，IV 主要存在于成膜的部位。人体的结构设计的如此之精巧，胶原蛋白的类型分布如此之精密，超乎大家的想象。
2、是沙发，更是高速公路
夏庆友教授认为胶原蛋白更像是钢筋而不是水泥，因为胶原蛋白在细胞外基质这个网络里更像是钢筋。而正如前面提到的，胶原蛋白还是细胞的床和沙发，细胞想要舒服，就必须有胶原蛋白。
另一个角度，如果把细胞比喻成汽车的话，那胶原蛋白就是高速公路。人类细胞其实都是在胶原蛋白上“爬”。细胞外基质维护着这个细胞黏附、细胞增生，维持着细胞功能。如果没有胶原蛋白，细胞就没有办法动，最后可能细胞的形态都变了。保持这个形态很关键，它是维持细胞的正常功能的基础。
这样看，体内更像是个高速公路网，这个比喻比大厦更切合。
3、胶原蛋白也可以是交响乐的指挥官
陈家悦的主要研究对象就是蛋白，他认为简单地得出砖头水泥的结论，可能是因为对胶原的认识差异所致。如果要类比砖头的话，正如胶原蛋白研究的经典综述《Collagens at a glance》中提到的，这种像砖头的胶原(也就是fiber formation结构纤维类胶原)只是28种(目前另一种通行说法是29种)胶原里面的7种，还有很多胶原，它的结构和发挥的功能要比这些结构胶原复杂的多。
我们最先研究的胶原蛋白是结构分子，但胶原之间的差别，有的比胶原跟其他蛋白之间的差异还要大。比如XVII型胶原（17型）这种跨膜的蛋白，都不是一个单纯的三螺旋胶原，它跟很多信号受体长得特别像，本身也是一个非常重要的信号分子。所以可以认为17型胶原蛋白，就是他们所说的交响乐的指挥官，是一个非常重要的信号分子。
在遗传学上有一个说法，要判断一个东西重不重要，就去比较有它和没有它会怎么样就行了。如果这个蛋白缺失了，对人都没什么影响，那才是不重要的蛋白。人如果没有17型胶原蛋白的话，会得一种叫先天性大疱性表皮松懈症的遗传病，而这仅仅是因为17型胶原的功能部分缺失，如果17型完全突变，会导致更可怕的发育异常。
不管从科学的角度、遗传的角度，还是结构多样性的角度，胶原蛋白都是一个更复杂多样而且更值得研究的东西。相对于玻尿酸来说，胶原蛋白要复杂的多，可以发挥的功能也多得多。所以说它是砖头，我觉得不是非常的合适。
4、胶原蛋白更像土壤
某副教授认为这个比喻可能和胶原蛋白在细胞中长期所处的地位有关系。胶原蛋白本身是处在细胞的功能端，细胞有很多的信号通路，从上游到下游，从细胞发出指令到调控到中间的环节，再到执行这些功能分子，胶原蛋白始终应该是处在细胞这个流程的下游的，它是去执行功能的。而越靠近通路的下游，在细胞中所占据的重要性可能就越少，所以可能很多研究不太愿意往这方面走，这样的话它可说的东西就少了。
某副教授觉得部分专家把它叫砖头水泥，只是针对人体其他组织来说，它比较基础，比较刚性。但是“比喻永远是蹩足的”，因为会遗漏信息，就好像植物细胞膜外面还有一层细胞壁，表面上看细胞壁就是果胶之类的，是一层没有什么选择性可言的比较固态的东西，但对于植物来说，这是帮它们过滤外界内外部交换的大工程，是非常重要的。
如果身体是一座城，胶原蛋白就像基础的脚下的土壤，不可能说拿任何一块砖头换上去都可以，而是要适合这个城的土质，能经得过风吹雨打，还要懂得如何修复它，来保持这个城的完整。
胶原蛋白的重要性肯定不止体现在皮肤上，只要含有成纤维细胞的地方，肯定有胶原蛋白的存在。胶原蛋白对于人体来说肯定也不是只做一个支撑作用，它的过程调控又太复杂，不好把所有类型简单按一个整体来去研究，这样导致很多研究无从下手，或者是觉得研究了也没有什么普适性。
另外，胶原在很多时候都不是单独出现的，特别在一些疾病中，胶原、酶、蛋白、细胞骨架等等都是一起出现的，这些东西都一起变化，包括肝病、骨病的研究，对胶原蛋白都是很重视，是这些疾病的一个重要指标。
大概两三年前，有一篇重量级的论文说肿瘤细胞本来有休眠和不休眠之分，人们肯定希望休眠的癌细胞就别醒了，这样就可以抗肿瘤。但是科学家们在研究的时候意外地发现III型(3型)胶原在里面有很大的作用。不休眠的癌细胞胶原蛋白量多，排列又整齐，有一定的规律性，支撑着癌细胞往外增殖。但是休眠的细胞，胶原蛋白就少，有的话也是比较杂乱，相互没有什么接触的。所以当时胶原蛋白能不能成为抗肿瘤的新发现，也掀起过一番讨论。
但哪怕是关于它的结构方面，近年来又开始出现一些不同的声音，以前说到胶原蛋白就只是三螺旋。但现在认为胶原蛋白最终也还是要回归到体内、到细胞内去看它究竟怎么发生作用。比如它在皮肤上起支撑弹性作用的时候，为了起到支点作用，要有规律性，就要求它一定要选择支撑物，一定要受到上游的调节，背后也有自己行为上的“意识”，所以值得研究的地方仍然很多。
细胞太复杂了，细胞上游可以调控、牵一发而动全身的东西还太多，我们还没有搞清楚上游，所以更不要提对于下游的关注度是不是有那么高，它的功能是不是真的有这么重要了。目前科研界可能偏向于这样的一种思维，把胶原蛋白作为一个工具，作为一个下游的功能端，而不是作为一个中心的调控点。但虽然胶原蛋白是一个功能的执行者，在细胞通路的最外围，但也绝对不是不重要。
5、更进步更全面地看待胶原蛋白
冰寒也同意，胶原蛋白实际上也有很重要的“土壤”功能。传统上认为胶原蛋白是结构蛋白，但实际上它既是重要的结构蛋白，起到支撑、连接、固定、被覆等作用，同时也参与构建各种生化反应进行的环境，在细胞粘附、迁移、生长、伤口愈合等过程中起重要作用。
段志广认为，胶原蛋白不仅仅是早期认为所谓的结构蛋白。近二三十年的研究发现，并不是这样简单，它的很多功能性逐渐的被发掘出来。比如有些胶原蛋白片段有信号传递的作用，有些胶原蛋白有锚定的作用，相当于让我们的表皮和真皮连接的更加紧密一些，同时也可以促进皮肤内细胞更加健康。
我们固化了比如说 I 型、III 型胶原蛋白在皮肤、骨骼里面就是一个支撑的作用。但它们同时发挥了更为重要的作用，除了信号传递，还有促进细胞黏附、细胞增殖甚至是细胞分化的作用，随着基础研究的深入，陆续有一些新的发现，有些遗憾的是，很多新发现还没有被大家所关注。
近几十年科学界越来越多地发现，胶原蛋白里边的每一个片段都有各自的功能，能够促进细胞增殖、细胞粘附，甚至有些个别的片段还能促进细胞分化，包括在《Science》2021年的文章，第一次证明了它跟毛囊细胞的健康、头发的生长有关系，这都引起了全球学术界新的兴趣和研究热潮。
在5月份由聚美丽品牌学会组织的行业交流沙龙中，与会的代表认为人体作为一个复杂精妙的系统，设计师和构造师都是很重要的。
哪怕得了遗传彩票，年轻时水嫩光滑的肌肤，随着年龄的增长，它的结构一定会起变化，而在这个过程中，胶原蛋白与抗衰老的紧密关系已是共识。其中功效护肤中，特别是抗老功效中的巨大潜力，才刚刚开始。